A ¹H Permohonan NMR Keadaan Pepejal untuk Pembangunan Farmaseutikal dengan menggunakan MAS Ultra Pantas: Interaksi Antara Molekul Ubat-Polimer pada Penyerakan Pepejal

Ketersediaan biologi oral yang rendah bagi sesuatu ubat disebabkan oleh keterlarutan akueus yang lemah merupakan cabaran utama bagi pembangunan farmaseutikal Penyerakan pepejal (SD), di mana ubat amorfus diserakkan ke dalam matriks polimer, merupakan salah satu pendekatan yang berguna untuk meningkatkan keterlarutan akueus. Walau bagaimanapun, sifat ubat amorfus yang tidak stabil secara termodinamik meningkatkan kerentanannya untuk terhablur semula apabila disimpan, yang seterusnya mengurangkan keterlarutan dan pelarutannya. Oleh itu, reka bentuk SD yang stabil secara termodinamik diperlukan. Salah satu perkara penting dalam reka bentuk ialah interaksi antara molekul, seperti ikatan hidrogen, antara bahan farmaseutikal aktif (API) dan polimer amorf. NMR keadaan pepejal, terutamanya pada ¹NMR keadaan pepejal H menggunakan putaran ajaib ultra pantas, adalah alat yang berkuasa untuk menyiasat interaksi antara molekul kerana ia dapat memerhati ikatan hidrogen secara langsung melalui atom hidrogen. Kami melaporkan di sini contoh analisis struktur untuk SD carbamazepine (CBZ) / hypromellose (HPMC). ⁽¹⁾
Derivatif CBZ dan HPMC, termasuk HPMC, hypromellose acetate (HPMC-A), dan hypromellose succinate (HPMC-S), telah disembur kering untuk menyediakan sampel kering semburan (SPD) CBZ/polimer. CBZ/HPMC dan CBZ/HPMC-A SPD dihablurkan semula dalam masa 10 hari, manakala CBZ/HPMC-S SPD mengekalkan keadaan amorfusnya untuk tempoh yang lebih lama. Ini menunjukkan bahawa keadaan amorf CBZ/HPMC-S SPD adalah lebih stabil daripada SPD lain.
Rajah.2 menunjukkan ¹H nadi tunggal MAS NMR spektrum CBZ/HPMC, CBZ/HPMC-A, CBZ/HPMC CBZ/HPMC-S SPD mempamerkan ¹Puncak H pada medan magnet yang lebih rendah daripada 10 ppm. Fakta HPMC-S SPD tidak menunjukkan an ¹Puncak H pada medan ini menunjukkan bahawa kumpulan COOH pada HPMC-S membentuk ikatan hidrogen dengan kumpulan C=O CBZ dalam CBZ/HPMC-S SPD.
Untuk menyiasat lebih lanjut keadaan NH₂ dalam CBZ, ¹H spektrum melalui ¹H-¹⁵Penapis HSQC berasaskan polarisasi silang (CP) diperoleh dengan menggunakan¹⁵N berlabel CBZ. Dengan menetapkan masa sentuhan kedua yang cukup singkat 50μs (¹⁵N->¹H), NH₂ proton terikat secara kovalen kepada ¹⁵N nukleus boleh diperhatikan secara selektif. Penapis HSQC ¹Spektrum H NMR CBZ/HPMC, CBZ/HPMC-A dan CBZ/HPMC-S SPD dengan ¹⁵N berlabel CBZ memuatkan 33% berat ditunjukkan dalam Rajah 3. Satu ¹Puncak H diperhatikan pada 5 - 6 ppm dalam spektrum CBZ/HPMC SPD. Sebaliknya, CBZ/HPMC-A dan CBZ/HPMC-S SPDs menunjukkan bahu puncak kecil pada 6 - 8 ppm. Ini membayangkan pembentukan ikatan hidrogen antara NH₂ kumpulan CBZ dan polimer. Tambahan pula, _¹Bahu puncak H lebih kuat dalam CBZ/HPMC-S berbanding CBZ/HPMC-A, menunjukkan bahagian yang lebih besar daripada molekul CBZ dalam CBZ/HPMC-S membentuk interaksi polimer CBZ berbanding dengan CBZ/HPMC-A. Interaksi antara polimer CBZ dan HPMC diringkaskan secara skematik dalam Rajah 4. Keadaan Pepejal ¹H NMR ialah teknik yang kuat untuk menyiasat interaksi antara molekul ubat-polimer pada SD, dan ini membawa kepada memahami hubungan antara struktur dan kestabilan mereka pada tahap molekul. 

Rajah.1 Struktur kimia (a) CBZ dan (b) HPMC

Fig.2 ¹H nadi tunggal MAS NMR spektrum CBZ/HPMC, CBZ/HPMC-A, CBZ/HPMC-S dan HPMC-S SPD. (Dicetak semula dengan kebenaran daripada rujukan 1. Hak Cipta di 2018 American Chemical Society)

Fig.3 ¹H-¹⁵Penapis HSQC berasaskan CP N¹Spektrum H MAS NMR CBZ/HPMC, CBZ/HPMC-A dan CBZ/HPMC-S dengan ¹⁵Pemuatan CBZ berlabel N sebanyak 33 wt%. Anak panah pepejal dalam rajah ini mewakili bahu puncak yang baru dibangunkan.

Rajah.4 Ilustrasi skematik interaksi CBZ-polimer dalam CBZ/polimer SPD.
(Dicetak semula dengan kebenaran daripada rujukan 1. Hak Cipta di 2019 American Chemical Society)

Jika anda ingin melihat versi bercetak, sila klik fail PDF ini.

PDF 588KB