Menyelidik rangkaian ikatan hidrogen dalam sampel farmaseutikal dengan menggunakan MAS ultra pantas ¹H keadaan pepejal NMR

Untuk perkembangan formulasi farmaseutikal, meneliti bentuk pengikatan kokristal antara bahan farmaseutikal aktif (API) dan koformer adalah amat penting bukan sahaja untuk merealisasikan sifatnya tetapi juga untuk sudut pandangan perlindungan harta intelek. ¹NMR keadaan pepejal H menggunakan MAS ultra pantas boleh menjadi alat yang berkuasa untuk menyiasat rangkaian ikatan hidrogen (HB) dan membezakan garam dan kokristal.

Kami melaporkan di sini contoh analisis rangkaian HB untuk codrug yang dibentuk oleh dua API: iaitu theophylline (THEO) dan pyridoxine·HCl (PyrH⁺Cl^-). ¹ Pencirian HB codrug adalah mencabar, kerana lima penderma HB (tiga OH dan dua kumpulan NH) dan tiga penerima (dua kumpulan C=O dan satu nitrogen aromatik) hadir (Gamb.1). Malah, pembelauan sinar-X kristal tunggal tidak dapat mengaksesnya kerana takrifan kedudukan atom hidrogen yang lemah. Untuk menyiasat rangkaian HB dan menentukan bentuk pengikatan dengan betul, kami menggunakan dua versi, J dan D, daripada ¹⁴N-¹H HMQC. ^2-4 Versi-J ialah percubaan HMQC mudah dengan penyegerakan rotor ¹⁴N cerapan dalam dimensi tidak langsung melalui J-gandingan dan pemisahan dipolar sisa (RDS), dan terutamanya memberi maklumat tentang ¹⁴N-¹Ikatan kovalen H. Sebaliknya, versi D menggunakan ¹⁴N-¹Gandingan dipolar H diperkenalkan semula oleh jujukan berasaskan simetri (SR4), dan memerhatikan jarak N···H yang lebih jauh. Gabungan kedua-dua kaedah membolehkan penentuan sifat ionik codrug, iaitu garam atau kokristal.

. ¹⁴N-¹Spektrum H J- dan D-HMQC ditunjukkan dalam Rajah.2a dan 2b, masing-masing. Spektrum versi J menunjukkan hanya dua puncak korelasi, sepadan dengan atom NH terikat kovalen (iaitu, N1⁺-H1 dan N7'-H7'). Ini menunjukkan bahawa tiada pemindahan proton antara THEO dan PyrH⁺Cl^-, oleh itu codrug boleh ditakrifkan dengan lebih tepat sebagai kristal bersama garam kerana sifat ionik PyrH⁺Cl^-. Sebaliknya, versi D menunjukkan beberapa korelasi berkenaan dengan julat yang lebih panjang ¹⁴N···¹H kedekatan. Gabungan dengan ¹H DQ MAS spektrum, yang memberikan ¹H-¹Maklumat kedekatan H, menjelaskan rangkaian HB yang diterangkan dalam Rajah.3. Struktur ini disokong dan dipertandingkan oleh data sinar-X dan pengiraan DFT.

Rajah.1 Struktur kimia Teofilin (THEO) dan Pridoxine(Pyr)H⁺Cl^-

Rajah.3 Skim kedekatan ruang utama THEO)/(Pyr)H⁺Cl^- seperti yang terdapat dalam ¹⁴N-¹H D-HMQC (biru), dan ¹H-¹H DQ MAS (merah).

(Dicetak semula dengan kebenaran daripada rujukan 1. Hak Cipta di 2018 American Chemical Society)

Rajah 2 (a)¹⁴N-¹H J-HMQC, (b)¹⁴N-¹H D-HMQC, dan (c)¹Spektrum H DQ MAS untuk THEO/PyrH⁺Cl^- diperoleh pada 70kHz MAS.

(Dicetak semula dengan kebenaran daripada rujukan 1. Hak Cipta di 2018 American Chemical Society)

Rujukan

• F. Rossi, PC Vioglio, S. Bordignon, V. Giorgio, C. Nervi, E. Priola, R. Gobetto, K. Yazawa, dan MRChierotti, Kristal. Pertumbuhan Des., 2018, 18 (4), 2225–2233
• S. Cavadini, A. Lupulescu, S. Antonijevic, dan G. Bodenhausen, J. Am. Kimia. Soc. 2006, 128, 7706
• Z. Gan, J. Am. Kimia. Soc. 2006, 128, 6040
• Y.Nishiyama, Y. Endo, T. Nemoto, H. Utsumi, K. Yamauchi, K. Hioka, dan T. Asakura, J. Magn. Reson. 2011, 20844-48

Sila lihat fail PDF untuk mendapatkan maklumat tambahan.
Tetingkap lain terbuka apabila anda mengklik.

PDF 594.7KB